临床问题

患者男，39岁，诊断精神分裂症，近年来一直使用利培酮4mg/d，病情稳定。患者目前无幻觉妄想及其他阳性症状，但缺少工作和休闲的兴趣和动机，愉快感及社交活动同样缺乏。医生观察到患者的上述情况及其他阴性症状，同时考虑到有证据显示，莫达非尼或可减轻精神分裂症患者的阴性症状，遂计划在利培酮的基础上联用莫达非尼或阿莫达非尼（ar/mod）。

这样做有何潜在收益，又有何风险？

Ar/mod真的管用？

很多随机对照研究（RCTs）探讨了联用ar/mod针对精神分裂症患者的疗效，其中仅有一项小规模（n=46）短期（8周）研究显示，莫达非尼可减轻阴性症状的严重度；然而，该研究所纳入的受试者均为急性期患者，而本例患者并无阳性症状，病情总体稳定。并且，一项规模大得多（N=285）、持续时间更长（24周）、且专门针对阴性症状患者的研究却显示，任何剂量（150、200、250mg/d）的阿莫达非尼均无优势。一项meta分析则显示，ar/mod增效治疗确可改善阴性症状，但效果微乎其微，反映在PANSS量表上仅有0.27分的差异；一旦通过敏感性分析排除一项研究后，连这一效应都消失了。

关键信息是，若目标在于减轻阴性症状，而对象又是精神状况较稳定的患者，那么在抗精神病药基础上联用ar/mod并不合理。

Ar/mod与其他药物的相互作用

还是这位患者，如果我们联用ar/mod并非为了减轻阴性症状，而是改善日间嗜睡，那么医生即需考虑Ar/mod与利培酮的药物代谢动力学（PK）相互作用。

阿莫达非尼可诱导细胞色素P450（CYP）3A4同工酶，而莫达非尼则可诱导CYP1A2和CYP3A4。这两种CYP酶均参与了几乎所有非典型抗精神病药的代谢。因此，不应同时使用ar/mod及作为上述同工酶底物的抗精神病药，否则复发风险可能由于血药水平下降而上升。

阿莫达非尼与利培酮的相互作用

利培酮主要经由CYP2D6代谢，在一定程度上也通过CYP3A4代谢。联用利培酮时，Ar/mod对CYP3A4的诱导效应是否具有临床意义？Darwish等开展的研究回答了这一问题：

研究者纳入了36名健康受试者，67%为男性，平均年龄为32岁。平均来看，这些受试者存在超重问题（平均BMI=26.1）。仅有2人为CYP2D6弱代谢者，这一比例与总体人群相似。

1期研究中，所有受试者均使用了单剂2mg利培酮，随后是为期4天的针对利培酮PK的研究。2期研究中，所有受试者使用了阿莫达非尼（滴定至250mg/d），为期37天，以实现针对CYP3A4最大程度的诱导；受试者在第34天使用了利培酮2mg，随后是为期4天的利培酮PK研究。

研究发现，在稳定状态下，阿莫达非尼可使利培酮的关键PK指标降低50%，其活性代谢产物9-羟利培酮即帕利哌酮可降低20-30%。所以说，阿莫达非尼不仅降低了利培酮的暴露，后者的活性代谢产物同样不能幸免。

事实或许也没有那么吓人。对于CYP2D6快代谢者（即大部分人）而言，利培酮的半衰期约为3小时，而帕利哌酮的半衰期为21-24小时。因此从理论上讲，利培酮的大部分效应是通过其活性代谢产物发挥的。因此，由于阿莫达非尼对帕利哌酮的影响相对较小，上述药物相互作用可能并不具有临床意义。Kane等曾开展过一项针对利培酮治疗患者的研究；相比于安慰剂，阿莫达非尼并未显著升高复发风险。

Darwish研究的局限性在于，研究使用了低剂量的单剂利培酮2mg，而高剂量（250mg/d）的阿莫达非尼则达到了稳态。因此在临床工作中，上述结果能否准确描述剂量较低的阿莫达非尼对利培酮稳态的效应，尚不能确定。

然而，Kane等并未分开给出利培酮治疗的复发率，而该研究并不具有足以检测到复发相关转归差异的能力。并且，一般认为帕利哌酮几乎不经肝酶代谢，但在Darwish的研究中，阿莫达非尼确凿显著诱导了帕利哌酮的代谢，尽管程度不高。上述情况提示，使用帕利哌酮时或许并不能完全忽略代谢相关的药物相互作用。无论如何，在使用莫达非尼及其R-对映体阿莫达非尼时，应考虑到其降低利培酮或帕利哌酮血药水平，进而升高复发风险的可能。由于个体差异较大，药物剂量调整也需要个体化。

Ar/mod与“莫名其妙”的复发

停用抗精神病药后，患者可能在数月后方出现病情复发；如果仅仅是剂量降低而非完全停药，至复发所经历的时间可能更长。原因在于，除了药物剂量之外，应激水平、应对及社会/家庭支持均可能介导复发的风险。因此，如果使用利培酮的患者同时联用了ar/mod（或其他CYP3A4诱导剂），由于利培酮血药水平下降而导致的复发可能在数月甚至更长时间后才出现；此时，ar/mod可能已经摆脱了嫌疑，而医生可能会将患者的复发归咎于所谓的“自然病程”。

因此，临床医师应心里有数：任何针对精神科药物代谢过程的诱导效应可能导致延迟性的药物相互作用，表现为相当一段时间之后的复发。如果患者确实需要在抗精神病药维持治疗的基础上联用一种诱导剂，那么维持用药可能需要适当加量，以维持足够的疗效。

备注

利福平也可诱导CYP3A4，且对利培酮和帕利哌酮关键PK指标的降低效应更为显著，但其机制可能为诱导P-糖蛋白。

文献索引：Andrade C. Delayed drug interactions in psychiatry: armodafinil and risperidone as a potential case in point. J Clin Psychiatry. 2015 Dec;76(12):1633-4. doi: 10.4088/JCP.15f10514.

医脉通编译