嗜睡是抗精神病药常见的副作用之一。对于急性精神病、躁狂、激越及失眠患者而言，这一副作用可能有益，但对于无法耐受及病情稳定的患者则有害。严重嗜睡可导致意外事故、失业、学业中断及人际问题，同时也是引起双相抑郁、重性抑郁障碍及广泛性焦虑障碍急性期治疗过早停药的最常见原因之一。针对嗜睡的有效管理可减少过早停药，提高治疗依从性，改善患者的生活质量。

为评估各种抗精神病药嗜睡副作用的风险，上海的方芳等对Medline中的相关文献进行了检索和回顾。研究7月2日在线发表于《CNS Drugs》（IF 4.910）。

研究者的目标为随机、双盲、安慰剂或活性对照试验，时间跨度为1966年1月至2015年12月，对象为接受抗精神病药治疗的精神分裂症、躁狂、双相抑郁及双相障碍成年患者。为提高可靠性，仅每组样本量≥100的研究被纳入分析。研究者从原始文献中提取出嗜睡发生率数据，对各种抗精神病药的剂量进行了换算，然后计算出安慰剂或活性对照下抗精神病药导致嗜睡的绝对危险度增加率（ARI）及需治数（NNH）。

主要结果

对于急性精神分裂症、双相躁狂及双相抑郁，不同抗精神病药导致嗜睡的ARI不同。除帕利哌酮外，其他所有抗精神病药引发嗜睡的比例均显著高于安慰剂对照。其中：

图1 部分抗精神病药相对于安慰剂的累积平均ARI（Fang F, et al. 2016）

▲  高度嗜睡：氯氮平；

▲  中度嗜睡：奥氮平、奋乃静、喹硫平IR/XR、利培酮、齐拉西酮；

▲  轻度嗜睡：阿立哌唑、阿塞那平、氟哌啶醇、鲁拉西酮、帕利哌酮、卡利拉嗪；

▲  布南色林、依匹哌唑（brexpiprazole）、氯丙嗪、伊潘立酮、舍吲哚及佐替平引发嗜睡的风险需进一步研究评估。

作用特点

调查发现，某些抗精神病药引起的嗜睡与剂量及治疗时长呈正相关，而某些则无此特点。包括抗精神病药本身、评估嗜睡的方法、患者人群、试验设计及给药方案在内的多重因素均可影响抗精神病引起嗜睡的发生率。总体而言，双相障碍患者报告嗜睡的比例高于精神分裂症患者；而试验中精神分裂症患者通常给药方案固定，可能比灵活给药更易引起副作用。

发生机制

抗精神病药相关嗜睡的机制涉及多个方面，其中组胺能H1受体及肾上腺素能α1受体可能起主要作用。

图2 觉醒与睡眠相关的神经化学物质（Fang F, et al. 2016）

觉醒-睡眠周期是一个复杂的生理过程，其机制尚不明确。该过程涉及的基本机制包括从觉醒状态进入睡眠、睡眠起始、慢波睡眠（SWS）及快速眼动睡眠（REM）。上行网状激活系统（ARAS）在维持觉醒中起重要作用，该系统涉及蓝斑的NE神经元、中缝核的5-HT神经元、脑桥被盖的乙酰胆碱神经元、中脑的谷氨酸神经元、黑质致密部与腹侧被盖区的多巴胺神经元。此外，下丘脑后部的组胺神经元、基底前脑的胆碱能神经元及视交叉上核也参与觉醒过程。

抗精神病药引起嗜睡可能是药物对多巴胺、5-HT、NE、组胺、乙酰胆碱的阻断作用和/或对GABA的激动作用所导致。抗精神病药副作用中，针对急性锥体外系副作用（EPS）的研究最为深入，一般认为D2受体阻断超过80%是EPS发生的必需条件。对于嗜睡，PET研究发现苯海拉明的H1受体占有率与嗜睡严重度呈正相关，提示抗精神病药可能通过H1受体阻断引起嗜睡。

抗精神病药所致嗜睡除可归因于直接阻断H1受体外，也涉及药物对其他神经递质系统的直接或间接作用。氯氮平可直接作用于GABA受体；佐替平可激活不同脑区的神经元活动，并升高外周NE、DA、GABA水平及前额叶皮质谷氨酸水平。大鼠试验观察到舒必利可影响伏隔核食欲素与多巴胺系统的相互作用。

临床启示

基于对现有文献的回顾，抗精神病药引发嗜睡的风险可分为三类：高度嗜睡（氯氮平），中度嗜睡（奥氮平、奋乃静、喹硫平IR/XR、利培酮及齐拉西酮），轻度嗜睡（阿立哌唑、阿塞那平、氟哌啶醇、鲁拉西酮、帕利哌酮及卡利拉嗪）。

针对抗精神病药相关嗜睡的管理策略包括：

▲睡眠卫生教育；

▲选择引起嗜睡风险较低的抗精神病药；

▲以低剂量起始治疗并缓慢滴定增量；

▲必要时调整剂量，减少可能引发嗜睡的药物剂量。

鉴于大多数精神病药相关嗜睡为轻至中度，在停药前观察患者的耐受程度（4周）也是合理的。

文献索引：Fang F, et al. Antipsychotic Drug-Induced Somnolence: Incidence,Mechanisms, and Management. First online: 02 July 2016. CNS Drugs. DOI10.1007/s40263-016-0352-5医脉通编译