自上世纪70年代以来，美国医师即开始使用锂盐治疗双相障碍。尽管该药的治疗成功率较高，科学家仍然不太确定其确切的作用机制。

日前，麻省理工大学（MIT）的一组生物学家给出了新的解释。在针对线虫的研究中，这些研究者发现了一种可以被锂盐所抑制的关键蛋白质。敲除相关基因及给予锂盐后，线虫出现了类似的行为学抑制效应。

本项研究于7月7日发表于《Current Biology》（IF 8.983）。

来自线虫的发现

1949年，澳大利亚精神科医生John Cade发现，锂盐可改善躁狂及双相障碍患者的激越症状；然而直到1970年，锂盐方获FDA批准上市。

锂盐可与脑内很多蛋白质及其他分子产生相互作用；科学家很难判断，到底是哪些相互作用带来了心境稳定效应。一些假说认为，锂盐的作用靶点是负责产生肌醇的酶类，肌醇是一种参与信号传导的单糖；还有人认为其靶点是GSK3，一种可以灭活其他蛋白质的激酶。然而，尚无研究将上述靶点与锂盐的心境稳定效应确切地联系在一起。

MIT研究组并未直接开展锂盐研究，而是将目光投向了秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）及其微生态环境的相互作用。该线虫的神经系统较为简单，共有302个神经元，大部分成对出现。

2014年，本项研究的第一作者Joshua Meisel和高级作者Dennis Kim发现，一组被称为ASJ的神经元是秀丽隐杆线虫回避有害细菌所必需的。来自其他实验室的研究结果同样显示，线虫从饥饿诱导的冬眠状态中觉醒同样需要ASJ神经元；这一激活过程被称为“dauer exit”，当食物充足时，这一过程即可发生。

作为上述研究的延续，研究者对扰乱ASJ神经元的基因变异进行了遗传筛选。他们发现，这次筛选所发现的一个基因可编码一种名为BPNT1的蛋白质。BPNT1的功能是去除磷脂酸磷酸水解酶（PAP）的磷酸基团，这一过程对维持正常的细胞功能至关重要。

事实上，人们已经知道，BPNT1可以被锂盐所抑制。

敲除BPNT1基因后， 研究者发现ASJ神经元进入休眠状态，线虫无法再现回避行为及dauer exit；研究者还发现，给予锂盐的线虫出现了同样的行为学效应。

新假说

上述研究提示，锂盐可静默（silence）依赖于BPNT1的神经元的活性。Joshua Meisel和Dennis Kim认为，这一结果颇具吸引力，因为很多人类脑细胞同样依赖于这一蛋白。对于人类而言，BPNT1所降解的PAP通常见于分泌多巴胺、肾上腺素及去甲肾上腺素的神经元，而这些神经递质均可以刺激大脑活动。

研究者认为，将BPNT1列入锂盐工作机制的备选项是相当合理的。另外，Dennis Kim的实验室主要致力于线虫研究；研究者希望其他实验室能在线虫之外的动物中测试上述发现，包括哺乳类动物。

信源：New clue to how lithium works in the brain. MedicalXpress

文献检索：Joshua D. Meisel, Dennis H. Kim. Inhibition of Lithium-Sensitive Phosphatase BPNT-1 Causes Selective Neuronal Dysfunction in C. elegans. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.05.050医脉通编译