尽管氯氮平是目前治疗难治性精神分裂症疗效最为确切的药物，但许多本应使用该药的患者却从未使用过。在美国，20%-30%的精神分裂症患者被归为难治性，但氯氮平仅占全部抗精神病药处方的5%。全球范围内，氯氮平均面临着处方不足的现状。一名对现状不甘的医生将这一现象称之为“氯氮平恐惧症（clozaphobia）”。

 

众所周知，氯氮平有一段复杂的历史——曾被誉为“近乎奇迹之药”，也曾被谴责为“夺命之药”。在这一背景下，FDA详细审查了氯氮平的处方及监测指南，为精神科医生提供了重温这一可能潜在改变患者人生的治疗手段的机会。

 

对此，美国圣路易斯大学医学院精神科的William J. Newman与Brianne M. Newman教授从氯氮平的历史开始，着重介绍了2015年FDA更新的氯氮平风险评估与最小化计划（REMS），旨在加深临床医生对该药的认识，及提供安全、有效使用该药的实践指南。文章于7月初发表于《Current Psychiatry》。

 

历史：屡受挫折却持续存在的药品

 

对于精神科而言，20世纪50年代是一个激动人心的时代，划时代新药层出不穷。在寻找三环类抗抑郁药（TCAs）的过程中，Wander实验室于1959年发现了一种具有神经阻滞效应的三环类药物，即氯氮平。20世纪60年代，氟哌啶醇的发现与上市使得该时期的人们普遍认为，抗精神病药的锥体外系副作用强弱与抗精神病效果呈正相关，从而限制了对药理学作用相对独特的氯氮平的兴趣。该时期大多数针对氯氮平的研究以德文发表，国际影响力有限。

 

（Newman WJ, et al. 2016）

 

死于粒细胞缺乏

 

1975年，芬兰出现了8例氯氮平相关粒细胞缺乏症死亡病例，氯氮平随即成为众矢之的。其制造商山度士（Sandoz）公司对氯氮平进行了撤市，并终止了所有的氯氮平临床试验计划。芬兰事件引发了人们对氯氮平等抗精神病药相关血液病的关注，以及对粒细胞缺乏症的早期识别。

 

氯氮平的火种之所以得以延续，唯一的原因在于其独一无二的功效。精神科医师观察到，患者被迫停用氯氮平后出现了复发，一些国家允许医生在严格监控下使用该药。通过所谓的“同情需要项目”（compassionate need programs），FDA使氯氮平在美国以最低程度得以沿用。

 

FDA批准上市

 

1987及1988年的两项研究中，研究者比较了氯氮平与氯丙嗪针对难治性精神分裂症的疗效。结果显示，氯氮平在阴性及阳性症状的改善上均更优。1989年，FDA批准氯氮平用于难治性精神分裂症，并于1990年应用于临床。

 

最初，使用氯氮平所需要的高成本“捆绑”（每名患者每年的药物+监测费用为$8,900）导致了政治上的强烈抗议。由于患者及家庭难以负担这笔费用，多个州发起了反垄断诉讼。联邦法院认定，制造商及个别州均有过错，并要求提供更多使用氯氮平及接受必要监测的机会，国家氯氮平登记系统随即成立，“捆绑”也被去除。

 

氯氮平REMS计划

 

此前，不同药厂独立运作着六个氯氮平登记系统。直到2015年9月，FDA开始推行REMS计划。REMS程序创建了一个可监测全美接受氯氮平治疗患者的系统，并对处方及监测指南做出了重要修订。

 

REMS程序计划于2015年10月12日推行，这也是原来六大登记系统关闭的时间。原系统内的患者信息转移至REMS并继续氯氮平治疗。自2015年11月起，药房在发放氯氮平时须在该系统注册登记。

 

新要求

 

氯氮平处方者将肩负起另一职责：招募患者并提交试验结果。他们可以指派其他人行使这一职能，但这些人必须被纳入REMS项目，且处方者必须确认他们的身份。除非获得处方者指派，药师将不能为氯氮平治疗招募患者。对于门诊患者，在药房发放氯氮平前必须提供中性粒细胞绝对计数（ANC）。对于住院患者，必须在最近一次抽血的7天内报告ANC。

 

系统开始完全运作后，社会安全号码（SSN）不再用于识别使用氯氮平的患者。取而代之，门诊药房将从REMS系统获得发放氯氮平的授权（PDA）。一名患者若在住院时开始使用氯氮平，则在出院后必须重新登记。

 

病例：是否应向A先生处方氯氮平？

 

A先生，28岁，罹患精神分裂症，因行为异常被警察送至急诊室，表现为严重瓦解状态及精神病性症状。家人报告称，类似事件在过去几年曾数次发生。A先生的门诊医生共处方了3种适当剂量的不同抗精神病药，其中一种为长效注射针剂，但A先生的症状始终存在。

 

尽管处于瓦解及精神病状态，A先生并不符合长期非自愿住院标准。他的家人想接他回家，因此治疗团队探讨了将氯氮平作为治疗方案的可能。A先生及家人同意在自愿住院期间尝试使用氯氮平，但他们希望A先生能在一周内出院，参加A先生妹妹的生日聚会。

 

治疗团队决定启用氯氮平治疗，并在出院前对他的应答情况进行了数天监测。

 

启动氯氮平治疗

 

对于A先生而言，启动氯氮平治疗是一个合理的临床决策。第一步，我们建议检查基线实验室指标与生命体征，牢记REMS需要开始氯氮平治疗前7天内的基线ANC。当患者高度瓦解或激越时，须权衡治疗收益以及对工作人员及患者自身伤害的风险。REMS指南建议，开始氯氮平治疗患者的ANC应高于1,500/μL，除非已证实为良性种族性中性粒细胞减少症（BEN）。

 

（Newman WJ, et al. 2016）

 

给药方案

 

我们建议，开始氯氮平治疗时遵循以下剂量指南。口服剂型为三种：片剂，口崩片及混悬液（suspension），均可采用片剂剂量滴定。口崩片规格为12.5mg，25mg，100mg，150mg及200mg。混悬液每mL含氯氮平50mg。其中口崩片与混悬液适用于：

 

▲  有吐药史或其他不依从情况的患者

 

▲  躯体疾病影响吞咽或吸收时

 

 

快速滴定？

 

罗马尼亚的一个研究小组针对111名精神分裂症患者开展了研究，探讨氯氮平快速滴定的疗效及安全性。鉴于缺乏其他研究证据，我们不建议常规加快氯氮平的滴定速度。

 

监测：可以更灵活

 

在REMS项目中，氯氮平治疗患者须长期接受实验室监测，否则药房将不能发放氯氮平。幸运的是，ANC是登记处所跟踪的唯一实验室指标，且所需的监测频率随时间的推移而降低。

 

 

其他指南变化为临床医生进行特定患者治疗决策提供了更大的灵活性。比如，允许继续氯氮平治疗的ANC值有所降低。通常，当ANC＜1,000/μL时，若处方者认为患者为可疑氯氮平所致中性粒细胞减少症，氯氮平治疗应停止；然而现在，若医生认为收益高于风险，则可继续氯氮平治疗。

 

针对BEN患者有独立的指南。BEN的诊断通常基于数月中ANC值持续＜1,500/μL。与其他疾病相比，BEN患者口腔及全身性感染风险并不升高。对于BEN患者，氯氮平治疗原则为：

 

▲  只有在两次基线ANC值≥1,000/μL时，才能开始氯氮平治疗；

 

▲  当ANC＜500/μL，且处方者怀疑患者为氯氮平所致中性粒细胞减少症时，应停止治疗。

 

ANC的显著下降不再需要医生采取行动，除非已经达到中性粒细胞缺乏的程度。处方者可自动收到通知，了解患者究竟处于轻度（ANC 1000-1499/?L）、中度（ANC 500-999/?L）还是重度（ANC <500/?L）。

 

副作用

 

尽管更新后的指南中仍保留着氯氮平令人恐惧的副作用与相互作用列表，但氯氮平相关整体死亡风险已显著降低。在本系列的第二部分（2016年8月），我们将探讨氯氮平的副作用及其管理。

 

结语

 

氯氮平仍是最为有效，同时也是使用最为繁琐的抗精神病药。更新后的处方及监测指南提供了不那么繁琐的使用要求，并允许临床医生在治疗决策中更加灵活地使用氯氮平。

 

文献索引：NewmanWJ, et al. Rediscovering clozapine: After a turbulent history, current guidanceon initiating and monitoring. Current Psychiatry 2016 July;15(7):42-46,48-49.医脉通编译