氯氮平副作用概况

 

约17%服用氯氮平的患者最终因不良反应而停药。研究最多的氯氮平不良反应包括：严重中性粒细胞减少症，心肌炎，镇静，体重增加，体位性低血压及流涎（图1）。

 

 

血液系统事件

 

严重中性粒细胞减少症，定义为绝对中性粒细胞计数（ANC）＜500/μL，发生率在治疗的头2个月内达到峰值，6个月后逐渐降低，但始终保持一定风险。根据REMS，针对此副作用需采取临床监测，早期识别及干预可改善临床结局。

 

药物相互作用及中性粒细胞减少症 精神科住院患者同时服用氯氮平与奥司他韦可导致有统计学意义的ANC值改变。相似地，患者接受锂盐治疗时，常由于粒细胞集落刺激因子增多，表现出中性粒细胞增加。因此当锂盐与氯氮平联用时，可能掩盖氯氮平所致的中性粒细胞减少。

 

约1%氯氮平使用者出现嗜酸性粒细胞增多症（血嗜酸性粒细胞计数＞700/μL），通常发生于治疗头4周，可能预示着更少见的不良反应，如心肌炎、胰腺炎、肝炎、肾炎、结肠炎。若出现，建议：

 

▲ 及时评估其他系统性反应（皮疹、过敏性反应、心肌炎、其他器官特异性疾病）；

▲ 若发现上述任何症状，且可排除其他原因（哮喘、过敏、胶原血管病、寄生虫感染、肿瘤），应立即停用氯氮平。

 

 

心血管副作用

 

常见副作用

 

氯氮平常见的心脏副作用包括：心动过速、低血压、高血压、体位性低血压、心动过缓、晕厥。基线心电图（ECG）可帮助区分异常是否由氯氮平引起。减少氯氮平剂量或缓慢滴定，可逆转心脏副作用。若无法减量或减量无效，首先应考虑治疗副作用，而非停用氯氮平。

 

窦性心动过速是氯氮平最常见的副作用之一。首先，应排除严重心肌炎、心肌病、恶性综合征（NMS），然后在氯氮平治疗头数个月内进行监测。若持续存在，可考虑心脏选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔。直立性低血压可考虑增加液体摄入量，如有必要可启动氟氢可的松治疗。

 

罕见但致命的副作用

 

包括心肌炎、心包炎、心肌病、肺栓塞、深静脉血栓等。氯氮平所致心肌炎发生率约为0.015%—1.3%，心肌病更罕见。FDA对氯氮平的黑框警告指出，当怀疑氯氮平导致心肌炎或心肌病时，建议立即停用并寻求心脏专家会诊。

 

 

支持氯氮平相关心肌炎诊断的实验室指标包括：

 

▲ C反应蛋白升高

▲ 肌钙蛋白I或T升高

▲ 肌酸激酶同工酶升高

▲ 外周嗜酸性粒细胞增多

 

神经系统副作用

 

惊厥

 

FDA将惊厥列入氯氮平黑框警告，氯氮平所致惊厥的年发生率约为5%，呈剂量依赖性，剂量≥600mg/d时风险更高。有癫痫发作史、酒精使用障碍及其他中枢系统疾病的患者，建议慎用氯氮平。此外戒烟时氯氮平水平可平均升高57.4%，升高了惊厥风险。患者出现惊厥时不必停药，可采取以下措施：

 

▲ 将惊厥发作时的剂量减半（或至少降低至惊厥发作前最后一次剂量）

▲ 考虑任何可能降低惊厥阈的药物或疾病原因

▲ 考虑采取抗惊厥药物预防发作（如丙戊酸）

 

镇静

 

出现此副作用的患者不应驾驶或操纵重型机械。将全部或大部分剂量氯氮平安排在就寝前服用，可减轻镇静。认知及运动减缓也是可能出现的神经系统副作用。

 

迟发性运动障碍

 

风险低于其他抗精神病药。对于罕见的氯氮平诱发NMS病例，建议立即停用氯氮平并启动支持治疗。

 

脑血管事件

 

对于老年痴呆症个体，使用抗精神病药物可升高脑血管事件风险。抗精神病药中，仅哌马色林经FDA批准用于帕金森病精神症状，因此处方其他抗精神病药时均需权衡收益-风险比，包括氯氮平。

 

流涎

 

约占氯氮平使用者的13%。此副作用可因尴尬导致患者社会及职业功能受损，并因此停止治疗。非药物措施包括：用毛巾盖住枕头、降低剂量和/或缓慢滴定、利用口香糖或糖果增加吞咽。药物干预措施见下表。

 

 

内分泌副作用

 

氯氮平可引起体重平均增加约10%，糖尿病、高脂血症风险也显著升高，代谢变化进一步升高了心血管相关死亡风险。即便如此，氯氮平使用者的全因死亡率仍低于未服药者，因此应采取行为体重管理、运动及药物等措施，避免代谢副作用导致的停药。二甲双胍是氯氮平所致代谢副作用的首选治疗药物。

 

胃肠道副作用

 

包括便秘、肠梗阻、粪便嵌塞、麻痹性肠梗阻，其中肠梗阻所致的致命性反应甚至高于中性粒细胞减少症。氯氮平与抗胆碱能药物联用可升高肠梗阻风险，系统性胃肠道检查及肠道运动监测，可帮助早期识别，并降低胃肠道不良事件的发病率及死亡率。高纤维饮食、多喝水也可预防、减轻胃肠道副作用。

 

其他副作用

 

发热

 

发生率变化较大（0.5%—55%），多数出现于治疗头一个月。出现发热时，必须排除感染及粒细胞缺乏症、NMS或其他系统性疾病原因，建议进行体格检查及相关检测（尿液，ANC及血清肌酸激酶，胸片，ECG等）。若为良性发热，可使用对乙酰氨基酚或其他解热药缓解症状。

 

妊娠

 

目前针对妊娠期使用氯氮平的临床指南有限，美国妇产科医师学会关于妊娠及哺乳期使用精神科药物的实践报告可作为参考。自2001年6月30日起，FDA对药物妊娠及哺乳期的标签内容做出了重大更改，将氯氮平列为B类风险。

 

治疗妊娠期患者时，应充分权衡氯氮平的疗效与不良事件风险。此外，不推荐氯氮平用于哺乳期妇女。

 

结语

 

氯氮平与大多数其他精神科药物相比，疗效卓越的同时，也需要更多的临床监测。对相关副作用的早期识别及管理，可帮助患者继续氯氮平治疗，避免不必要的停药，有助于降低未来的自然及非自然原因的死亡风险。

文献索引：Newman WJ, et al. Rediscovering clozapine: Adverse effects develop—what should you do now? Current Psychiatry 2016 August;15(8):40-46,48-49.   医脉通编译